Análisis de los mecanismos moleculares de la predisposición genética a través del estudio de le leucemia infantil

Resumen

La leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) es un tipo de leucemia que se caracteriza por la acumulación de células inmaduras de tipo blástico en la médula ósea, impidiendo así una correcta hematopoyesis. Además, supone el cáncer infantil más común teniendo un pico de incidencia entre los 2 y 5 años de edad. A pesar de haber una buena tasa de incidencia próxima al 90%, sigue habiendo un alto porcentaje de los niños que sufren recaídas, siendo la tasa de curación en estos casos mucho más baja. La leucemia linfoblástica aguda es un claro ejemplo de enfermedad que se origina por la estrecha relación entre la genética y el ambiente. Existen una serie de factores genéticos que confieren una susceptibilidad genética y que en combinación con ciertos factores ambientales van a ser los causantes de la aparición de la enfermedad. Recientemente se han descrito mutaciones germinales en el gen ETV6 en familias que presentan predisposición a la LLA, sin embargo, no todos los portadores de dichas mutaciones terminan desarrollando la enfermedad. Esto indica la necesidad de un segundo evento oncogénico, pero hoy en día se desconoce qué es lo que lo origina. De modo que basándonos en estudios previos en los que han demostrado que el desarrollo de la LLA está mediado por un estrés inmunológico, en este trabajo se planteó utilizar un modelo murino portador de una de las mutaciones del gen ETV6 encontradas en humanos para explorar el papel del estrés inmunológico en este contexto. Además, también sabemos que la exposición ambiental a las infecciones es el principal causante del estrés inmunitario. Es por ello por lo que se plantea la idea de que la inmunidad innata, a través de la vía de señalización de los TLRs, participe en los mecanismos de evolución de las células B preleucémicas en las LLAs-B asociadas a la infección. Para dar una respuesta a esta cuestión, hemos utilizado los modelos murinos Pax5+/- y Sca1-ETV6-RUNX1, predispuestos a desarrollar leucemia cuando se someten a un estrés inmunológico como es la exposición a infecciones, para dilucidar cómo las células preleucémicas cambian a un estado leucémico durante el estrés inmunológico y cuál es el papel de la inmunidad innata en este proceso. Tras realizar los experimentos necesarios, los resultados mostraron que el estrés inmunológico causado por la exposición a patógenos comunes y a un tratamiento antibiótico en los ratones Etv6R355X genéticamente predispuestos no supone un efecto directo en la génesis de la LLA asociada a este modelo de ratón. En conjunto, estos resultados sugieren que existe una heterogeneidad etiológica con respecto al papel del estrés inmunológico en el desarrollo de los diferentes subtipos genéticos de LLA-B infantil, contrariamente al pensamiento establecido en el campo sobre una asociación mecánica subyacente común entre la infección y la LLA-B infantil. Además, el entrenamiento inmune mediante la exposición temprana a las infecciones no tiene un efecto protector contra la conversión del clon preleucémico en LLA-B en los ratones Pax5+/-. Esto sugiere un defecto celular autónomo dentro de las células preleucémicas Pax5+/- y refuerza aún más la visión de la variación etiológica en el desarrollo de la leucemia entre los diferentes subtipos moleculares de LLA-B. Finalmente, el inmuno-estrés disminuye la expresión de Myd88 en las células B preleucémicas Pax5+/- tanto humanas como de ratón. Esta supresión de la señalización de la inmunidad innata provoca un aumento en la incidencia de la LLA-B en estos ratones genéticamente predispuestos. Estos hallazgos demuestran que el desarrollo de la LLA-B cae en la categoría de cánceres asociados con una desregulación de los mecanismos moleculares de la inmunidad innata.