Regulación de la transcripción por las proteínas RhoA, Rac1 y Cdc42 implicación en la transformación neoplásica inducida por RHO

Resumen

Las GTPasas Rho forman una familia de proteínas que en respuesta a diversos estímulos regulan aspectos esenciales de la estructura y la señalización de la célula. Estas proteínas están directamente involucradas en la remodelación del citoesqueleto de actina, y por lo tanto, de la morfología celular, en la adhesión celular, la señalización a través de componentes de la matriz extracelular, la motilidad celular, la regulación de la proliferación y de la apoptósis, la citoquinésis, el tráfico entre estructuras membranales intracelulares y la regulación de la transcripción. Además, en los últimos años un gran número de trabajos han descrito una implicación de varios miembros de la familia Rho en la transformación neoplástica y el desarrollo y progresión de diferentes tipos de tumores humanos. En este trabajo describimos que RhoA, Rac1 y Cdc42 regulan la actividad transcripcional de Stat3 y Stat5 en varias líneas celulares de origen fibroblástico y epitelial. RhoA induce la fosforilación en tirosina de Stat3 (Y705) y Stat5a (Y696), pero no Stat5 (Y699), lo que permite la homodimerización, translocación al núcleo y unión a DNA de ambos factores de transcripción. En el caso de Stat5 hemos comprobado que la fosforilación en tirosina de Stat5a se induce por LPA a través de RhoA. La fosforilación en tirosina de Stat3 y Stat5a inducida por RhoA es en ambos casos a traveés de la tirosina quinasa JAK2. Además, en el caso de Stat3 hemos observado que RhoA activa una ruta linear Lck-JAK2 que desemboca en su fosforilación en tirosina y posterior activación transcripcional. En cambio, el efecto de RhoA sobre la fosforilación en serina de Stat3 y Stat5a es completamente opuesto. RhoA induce la fosforilación de Stat3 en serina (S727) a través de la ruta MEKK1/JNK1, pero no de ERK1/2 o p38, lo que se traduce en una potenciación de la actividad transcripcional del factor de transcripción. Sin embargo, RhoA promu