Derivados sintéticos de la 1,3-difenilpropenona como potenciales agentes antileucémicos

Resumen

Los flavonoides sintéticos con nuevos patrones de sustitución han llamado la atención como posibles fármacos contra el cáncer. En este trabajo, se sintetizaron doce chalconas y dos compuestos cíclicos (un flavonol y un derivado del flavonol) y se evaluaron sus actividades antiproliferativas en cinco células tumorales humanas. Esta serie de derivados de chalcona se caracteriza por la presencia de un anillo aromático o heterocíclico adicional unido por un éter, en el caso de un radical bencilo, o un éster o un grupo funcional amida en el caso de un radical furoílo. Además, también se exploró la influencia respecto a la citotoxicidad de la presencia de uno o tres grupos metoxi o un sistema 2,4-dimetoxi-3-metilo en el anillo B de la estructura de la chalcona. Los resultados revelaron que las chalconas más citotóxicas contienen un sustituyente furoílo unido por un éster o una amida a través del grupo 2'-hidroxi o 2'-amino del anillo A del esqueleto de la chalcona, con valores de IC50 (concentración que inhibe al 50% la viabilidad celular) de entre 0,2 ± 0,1 µM y 1,3 ± 0,1 µM frente a células de leucemia humana. La chalcona sintética 2'-furoiloxi-4-metoxichalcona (FMC) fue, al menos, diez veces más potente que el agente antineoplásico etopósido frente a las células U-937 y mostró menos citotoxicidad contra las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC). El tratamiento de células U-937 y HL-60 con FMC indujo la detención del ciclo celular en la fase G2-M, un aumento en el porcentaje de células sub-G1 y células positivas para anexina-V, la liberación de citocromo c mitocondrial, la activación de caspasas y la escisión de la poli(ADP-ribosa) polimerasa. Además, inhibió la polimerización de la tubulina in vitro de forma dependiente de la concentración. La muerte celular provocada por esta chalcona se bloqueó por el inhibidor general de las caspasas z-VAD-fmk y dependía de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). En conclusión, esta furoiloxichalcona puede ser útil en el desarrollo de una posible estrategia contra la leucemia.