Impacto de los inhibidores de proteasoma, inmunomoduladores y anticuerpos monoclonales anti-CD38 en la supervivencia de los pacientes con mieloma, en el subgrupo con t(11;14) y en la recaída

Resumen

El mieloma múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica más frecuente y se caracteriza por la proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea generalmente asociada a la detección de un componente monoclonal y daño orgánico. Clásicamente, el MM se ha considerado una enfermedad incurable. Su historia natural consiste en episodio de remisiones y recaídas en las que el paciente generalmente alterna diferentes terapias hasta que termina falleciendo por progresión de la enfermedad o por complicaciones favorecidas por el tratamiento. En las últimas 2 décadas hemos sido testigos de un avance sin parangón en el conocimiento de la biología de la enfermedad y en el desarrollo de nuevos tratamientos, cambiando sustancialmente el pronóstico de los pacientes con mieloma. La introducción exponencial de los nuevos fármacos en primera línea y en recaída, como los inhibidores de proteasoma (IP), los inmunomoduladores (IMiD), y más recientemente los anticuerpos monoclonales (AcMo) dirigidos contra CD38, han permitido mejorar la supervivencia global (SG) de los pacientes con MM, siendo más evidente el beneficio clínico cuando estos fármacos se utilizan en combinación, y especialmente desde la incorporación de los AcMo anti-CD38 a la primera línea de tratamiento. Sin embargo, estas conclusiones están basadas en los resultados de ensayos clínicos (EC), existiendo escasa evidencia científica que respalde estos hallazgos en pacientes de vida real no seleccionados. Por ello, uno de los trabajos de la tesis doctoral ha sido evaluar el impacto de la introducción de los nuevos fármacos en la SG de estos enfermos mediante un estudio retrospectivo de una numerosa serie de pacientes diagnosticados de MM en un periodo de cuatro décadas en un centro de referencia nacional e internacional en el diagnóstico y tratamiento de esta hemopatía. Los resultados de nuestro estudio ponen de manifiesto como la SG de los pacientes con mieloma continúa mejorando a lo largo de las décadas, siendo de ¿2 años en la década de 1980-1990 y de casi 9 años en la década de 2010-2020. Es importante destacar que esta mejoría en la supervivencia se reflejaba en todos los pacientes independientemente de la edad al diagnóstico, ya que previamente a la introducción de los nuevos fármacos, la mejoría estaba restringida a los pacientes más jóvenes (<70 años). En este estudio se observó como la combinación de dos o más nuevos fármacos permitía a los pacientes con mieloma alcanzar respuestas significativamente más profundas que los pacientes tratados con un único nuevo fármaco o quimioterapia, resultando en unas SG muy prolongadas. Los pacientes menores de 70 años alcanzaron una SG superior a 12 años, y los mayores de 70 años alrededor de 9 años, unas de las más prolongadas de las recogidas en la literatura científica. Además, se identificaron como factores pronósticos para predecir supervivencias prolongadas (>10 años): edad al diagnóstico ¿65 años, subtipo de MM diferente a IgA, el estado funcional ECOG 0-1, la citogenética de riesgo estándar y el estadio International Staging System I. Todo ello, nos podría llevar a pensar que el MM se está convirtiendo en una enfermedad crónica, e incluso curable en un subgrupo de pacientes con características clínico-biológicas de buen pronóstico. El avance en el tratamiento del MM no habría sido posible sin un mayor conocimiento de la biología de la enfermedad. Desde el punto de vista biológico, el MM actualmente es considerado un compendio heterogéneo de neoplasias, algunas de ellas definidas por alteraciones genéticas recurrentes. En este sentido, la translocación t(11;14)(q13;q32)(CCDN1/IgH) es la más frecuentemente detectada (15-20% de los MM de nuevo diagnóstico). Define un subgrupo de pacientes con unas características clínico-biológicas únicas, su significación pronóstica es controvertida, y los estudios que han intentado dilucidar su impacto pronóstico han obtenido resultados muy dispares, tanto en la era de la terapia convencional (quimioterapia) como tras la introducción de los nuevos fármacos. Por esta razón, el segundo trabajo de la tesis fue evaluar el impacto de los nuevos fármacos en una serie de pacientes con MM diagnosticados en un periodo de tiempo que abarcara la utilización de la terapia convencional y los nuevos fármacos (1998 y 2018), y así comparar la efectividad de ambas terapias en términos de respuesta y de supervivencia en el subgrupo t(11;14) y con el resto de subgrupos citogenéticos (riesgo estándar y alto riesgo). En esta serie, los pacientes con t(11;14) estaban adecuadamente representados, constituyendo un 16% del total. Además, se confirmó que este subgrupo de pacientes presentaba unas características biológicas singulares, con menor secreción de paraproteína, menor proporción de pacientes con subtipo IgA, mayor infiltración de células plasmáticas en la médula ósea y menor incidencia de plasmocitomas (extramedulares y paraesqueléticos) en el momento del diagnóstico. Estas características biológicas probablemente influyen las respuestas a los diferentes tratamientos. Tanto los pacientes de riesgo estándar como los de alto riesgo citogenético mostraron mejores tasas de respuesta y de supervivencia libre de progresión (SLP) y SG significativamente más prolongadas con la introducción de nuevos fármacos, y especialmente con la combinación de dos o más nuevos fármacos. Sin embargo, aunque los pacientes t(11;14) tratados con nuevos fármacos respondía mejor y esto se traducía en una mejor supervivencia, este beneficio clínico no alcanzaba la significación estadística. A pesar de ello, los pacientes con t(11;14) presentaban un pronóstico similar a los pacientes de riesgo estándar y mejor que los de alto riesgo citogenético. Una de las conclusiones de este trabajo es que los pacientes con t(11;14) parecen no haberse beneficiado tanto de la incorporación de los nuevos fármacos como el resto de grupos citogenéticos, pudiéndose considerar a esta translocación como un biomarcador de respuesta subóptima a estos tratamientos. Además, la sobreexpresión de BCL-2 y la infraexpresión de MCL-1/BCL-XL convierte a los MM con t(11;14) en unos candidatos ideales para la inhibición de BCL-2 con fármacos como venetoclax. La incorporación de estos inhibidores al arsenal terapéutico del mieloma podría ser clave para mejorar el pronóstico de los pacientes con t(11;14) y convertir a esta alteración citogenética en el primer biomarcador de terapia dirigida en esta hemopatía maligna. Como se ha mencionado anteriormente, la mayoría de los pacientes con MM terminarán recayendo. La supervivencia y elección del tratamiento de los pacientes en recaída se ve influenciada por: factores dependientes del paciente como la edad o la fragilidad; factores dependientes de la enfermedad como la agresividad tumoral o la citogenética; y por los tratamientos previos a los que ha estado expuesto el paciente, y especialmente por la refractariedad a las terapias previas. Por ello, el desarrollo de nuevos esquemas de tratamiento es una necesidad médica constante en los pacientes con MM en recaída/refractario (MMRR). La combinación de carfilzomib y dexametasona (Kd) es uno de los pilares de tratamiento de los MMRR tras 1-3 líneas y la periodicidad y dosis de este esquema no está bien establecida, siendo la posología de 56 mg/m2 bisemanal la más empleada. Sin embargo, El EC fase II A.R.R.O.W. demostró que la combinación Kd 70 mg/m2 semanal era más efectiva que Kd 27 mg/m2 bisemanal sin un aumento significativo de la toxicidad, en pacientes con MMRR tras 2-3 líneas de tratamiento. Además, en diferentes estudios se ha descrito la acción sinérgica de la ciclofosfamida en combinación con los IPs en el MMRR. Con este racional, el Grupo Español de Mieloma (GEM) planteó el diseño y desarrollo de un EC fase II abierto, multicéntrico y aleatorizado, el GEM-KyCyDex, para comparar la eficacia y seguridad de Kd 70 mg/m2 con o sin ciclofosfamida en pacientes con MMRR tras 1-3 líneas previas, y cuyos resultados constituyen el tercer trabajo de la tesis doctoral. Ciento noventa y siete pacientes cumplieron los criterios de inclusión entre febrero de 2018 y abril de 2020 y fueron aleatorizados 1:1 a recibir Kd y ciclofosfamida (KCd) o Kd, en ciclos de 28 días hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las características de los pacientes de ambos grupos estaban bien balanceadas y es remarcable que, tras la mediana de una línea previa, >90% habían sido expuestos a IPs, >60% a IMiDs y el %¿45% de los pacientes había sido refractarios a lenalidomida. La hipótesis central del EC, es que la adición de ciclofosfamida podría mejorar la efectividad conocida de Kd (¿18 meses) en al menos 5 meses, siendo la SLP esperable para el grupo de KCd de 23 meses. El objetivo primario del estudio era demostrar esta hipótesis y no se cumplió, ya que, tras una mediana de seguimiento de 37 meses, no existieron diferencias estadísticamente significativas entre la SLP de los pacientes aleatorizados a KCd y Kd (19,1 vs. 16,6 meses; P=0,577). Sin embargo, la adición de ciclofosfamida aportó un beneficio clínico a los pacientes refractarios a lenalidomida, siendo su SLP significativamente más prolongada que la del grupo Kd (18,4 vs. 11,3 meses; P=0,043), y una de las mejores SLP reportadas en la literatura, sólo inferior a la de las combinaciones de Kd y AcMo anti-CD38. No obstante, la adición de ciclofosfamida aumentaba la toxicidad del tratamiento, resultando en un mayor número de pacientes con neutropenia grave, una mayor tendencia a infecciones y un mayor número de discontinuaciones, sobre todo, en los pacientes mayores de 70 años. En base a estos resultados, se concluyó que Kd 70 mg/m2 más/menos ciclofofamida es una combinación más cómoda y con una eficacia comparable a Kd 56 mg/m2 bisemanal. Aunque ambos esquemas parecen similares en cuanto a efectividad en la población por intención de tratar, KCd podría ser una opción terapéutica coste-eficaz en los pacientes con MMRR tras 1-3 líneas previas refractarios a lenalidomida y que no sean elegibles para anti-CD38, bien por acceso limitado o porque el paciente ya haya sido previamente expuesto.