Synthesis of combretastatin analogues with antineoplastic properties

Resumen

Esta tesis doctoral se enmarca en el campo de la química médica y farmacológica. Tiene como objetivo general la síntesis, caracterización y evaluación biológica de tres familias de derivados de aminocombretastatina, compuesto conocido por sus propiedades antimitóticas y antiangiogénicas. El primer grupo de compuestos contiene un grupo carbamato en su estructura, el cual confiere estabilidad química y proteolítica además de una gran capacidad para atravesar las membranas celulares. Dichos derivados se han estudiado como agentes antimitóticos y disruptores de la vasculatura. En cuanto a la segunda familia, los compuestos se han diseñado teniendo en cuenta la estructura del fármaco sorafenib mediante estudios de docking. Así pues, se ha reemplazado la función carbamato por la función urea con el objetivo de estudiar los efectos antiangiogénicos de dichos productos. Respecto a la última familia de compuestos, estos han sido diseñado como agentes multidiana, (antinagiogénicos e inmunomoduladores). Su estructura mantiene el fragmento de urea, responsable para la interacción con VEGFR-2, además de los correspondientes anillos aromáticos que permiten la interacción con el sitio activo de ambas dianas de estudio, PD-L1 y VEGFR-2. Finalmente, una vez realizados los diferentes ensayos in vitro, se ha desarrollado un estudio in vivo con un modelo de ratón SCID con el objetivo de conocer todas las perspectivas de un proceso de evaluación biológica Como conclusión, cabe destacar que a partir de una misma estructura general se han obtenido una gran variedad de compuestos capaces de interactuar con diferentes dianas involucradas en la enfermedad del cáncer, mejorando así pues el efecto ofrecido por la aminocombretastatina.