Mecanismos de acción implicados en la actividad biológica de compuestos fenólicos de la dietaevaluación en el organismo caenorhabditis elegans

Resumen

En las últimas décadas los compuestos fenólicos en general, y los flavonoides en particular, han despertado el interés de los investigadores como posibles responsables de los efectos saludables que se observan en estudios epidemiológicos que correlacionan la ingesta de dietas ricas en frutas y verduras con una menor incidencia de distintos tipos de enfermedades cardiovasculares o neurodegenerativas o distintos tipos de cáncer, entre otras. Sin embargo, siguen sin establecerse los mecanismos a través de los cuales los flavonoides ejercen las acciones biológicas observadas en los estudios in vitro o concluidas de los estudios epidemiológicos. En este contexto, el objetivo general de esta tesis es avanzar en el conocimiento de los mecanismos de acción responsables de los efectos biológicos asociados al consumo de alimentos ricos en flavonoides, utilizando Caenorhabditis elegans como organismo modelo. Para alcanzar este objetivo general se han llevado a cabo estudios con extractos ricos en compuestos fenólicos y con flavonoides aislados, concretamente con el flavanol epicatequina y el flavonol quercetina, utilizando distintas aproximaciones metodológicas, empleando tanto la cepa silvestre del nematodo como cepas mutantes y transgénicas. Los resultados han mostrado que el tratamiento con extractos de subproductos de vinificación ricos en polifenoles, produce en el nematodo una respuesta de tipo hormético y está influida por la composición fenólica cualitativa de los extractos. El tratamiento de C. elegans con epicatequina conduce a un aumento de la tolerancia al estrés térmico, así como a un descenso en los niveles de peroxidación lipídica y de proteínas carboniladas. Los resultados obtenidos en este estudio sugieren que un aumento moderado de las especies reactivas de oxigeno podría ser beneficioso, posiblemente por conducir a una respuesta compensatoria estimulando los mecanismos endógenos de protección. Los efectos derivados del tratamiento con epicatequina parecen, al menos en parte, estar mediados por la regulación de la ruta de señalización de la insulina/IGF-1, ya que una variedad de mutantes con pérdida de función en genes clave de esta ruta (daf-2, age-1, akt-1, akt-2; sgk-1, daf-16, daf-18, skn-1 y hsf-1) no muestran el fenotipo termorresistente que este flavonoide proporciona en los gusanos silvestres. Además el tratamiento con epicatequina induce un aumento en la expresión de enzimas de fase II (GST-4) y de proteínas de choque térmico (HSP-16.2 y HSP-70), lo que mejoraría la capacidad de destoxificación y de eliminación de proteínas dañadas en el gusano. Estos mecanismos de acción no parecen verse modificados por la edad, aunque se produce un acentuado aumento en la expresión de HSP-16.2 en etapas más avanzadas de la vida de C. elegans. Al igual que en el caso de epicatequina, los genes age-1, akt-1, akt-2, daf-18, sgk-1, daf-2, skn-1 y hsp-16.2 también parecen estar implicados en la mejora de la resistencia al estrés observada tras el tratamiento con quercetina. Sin embargo, en este caso el efecto es independiente de daf-16 y hsf-1. El mecanismo de acción implicado en los efectos de quercetina tampoco parece verse modificado por la edad del gusano, aunque el tratamiento conduce a un aumento significativo en la expresión de las proteínas HSP-16.2 en gusanos mayores no observado en individuos jóvenes. Los resultados obtenidos en el presente trabajo ponen de manifiesto que no se puede asignar un mecanismo único de acción a los flavonoides, sino que pueden existir mecanismos diferentes según el compuesto, como denota el hecho de que epicatequina y quercetina, aun compartiendo elementos comunes en su actividad, ejercen distinta influencia sobre algunos de los componentes reguladores de la ruta de la insulina/IGF-1.